一文读懂 “抗癌新星” CAR-NK 疗法

2023年12月4日

近年来，细胞免疫疗法为恶性肿瘤的治疗提供了新的策略，以嵌合抗原受体工程T细胞（CAR-T）为代表的过继性细胞疗法在肿瘤治疗领域取得了巨大进展，目前全球已有9种 CAR-T 疗法获批，适应症多为白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等种恶性造血系统肿瘤。随着 CAR-T 疗法的兴起，基于 CAR-T 的设计思路并结合NK细胞自身特性而构建的“抗癌新星” CAR-NK （Chimeric Antigen Receptor- Nature Killer Cell，嵌合抗原受体自然杀伤细胞）疗法也脱颖而出。

CAR-NK 当前临床进展与应用前景

2020年3月，安德森癌症中心的研究人员公布了美国首个 CAR-NK 的临床试验数据：使用脐带血来源的抗CD19 的CAR-NK 细胞治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病 (CLL)，11 例患者中有7 例完全缓解，且未观察到细胞因子风暴、神经毒性和移植抗宿主反应，是CAR-NK 疗法的重要里程碑。当前全球范围内已有多家公司布局了NK疗法管线，代表性的企业如Nkarta Therapeutic、Fate Therapeutic、Century Therapeutics、Caribou Biosciences等。Nkarta Therapeutic 的两款CAR-NK 管线 NKX101 和 NKX019 目前已进入临床Ⅰ期，2022年4月，Nkarta Therapeutic 公布了最新的临床数据，NKX101 治疗复发/难治性急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS），高剂量组5 名AML 患者中3 名获得完全缓解，其中两例是MRD 微小残留病灶阴性；NKX019 治疗复发/难治性B 细胞淋巴瘤，高剂量组6 名患者中5 名获得了部分缓解，其中3 名获得完全缓解，且并未发现剂量限制性毒性和细胞因子风暴。2021年8月Fate Therapeutic 宣布了FT516 和FT596 治疗复发/难治性B 细胞淋巴瘤患者的Ⅰ期临床研究中期数据，两款产品的部分缓解率分别均在70% 以上。中国大部分的CAR-NK 仍处于早期临床或临床前阶段，2021年11月CDE 批准首例“现货型”异体来源的CAR-NK 药物进入临床，标志着中国免疫细胞药物在治疗实体瘤领域迈入新的里程碑。

纵观全球，CAR-NK 的研发尚处于早期研究阶段，大部分管线处于临床Ⅰ期，尚未有管线进入Ⅲ期。适应症方面，60% 为血液瘤，36% 为实体瘤，实体瘤主要集中在肺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肾癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌等领域。根据世界卫生组织国际癌症研究机构的统计数据，2021年全球癌症新发病例约2018 万，发病率前十的癌症分别是乳腺癌，肺癌，结直肠，前列腺，胃癌，肝癌，宫颈，食管癌，甲状腺癌，膀胱癌。这十种癌症占据新发癌症总数的63%，实体瘤仍有非常大的临床未满足需求。而CAR-NK 疗法在实体瘤上的良好应用前景，未来可能将引领肿瘤免疫治疗的革命性进展。

图1. 全球CAR-NK 疗法临床进展

数据来自丁香园Insight 数据库，药明生基制图

（统计时间：2023年11月）

图2. 全球CAR-NK 疗法适应症类型

数据来自丁香园Insight 数据库，药明生基制图。

（统计时间：2023年11月）

CAR-NK 疗法的优势

NK 细胞作为一种存在于外周循环中的先天性淋巴细胞，不同于T 细胞，NK 细胞具有非特异性识靶和杀伤机制，可通过非MHC 限制的方式杀伤肿瘤细胞，无需抗原预先致敏，具有较强的免疫监视与杀伤功能，且具有多种细胞毒作用机制，能够通过产生细胞因子调节免疫反应，在固有免疫应答和适应性免疫应答中都发挥关键作用。NK 细胞对肺癌、肝癌、乳腺癌、淋巴癌等几乎常见的肿瘤细胞均具有杀伤作用，具有广谱的抗肿瘤作用。

图3. 利用NK 细胞进行癌症免疫治疗的策略

Source: CAR race to cancer immunotherapy: from CAR T, CAR NK to CAR macrophage therapy

CAR-NK 疗法是对NK 细胞进行CAR 基因工程修饰，将识别肿瘤表面特异性抗原的分子与激活免疫细胞所需的信号分子连接，可突破抑制受体的限制而激活NK 细胞，进一步增强NK 细胞靶向识别和特异性杀伤肿瘤细胞的能力。由于NK细胞天然的安全属性、广谱的抗原识别能力和高效的抗原杀伤作用，在血液瘤和实体瘤治疗中呈现出更有前景的疗效，有望成为继 CAR-T 之后最有前景的工程化细胞疗法之一。

图4. CAR-NK 细胞的生产过程

Source: CAR-NK cells: A promising cellular immunotherapy for cancer

CAR-T疗法虽然已在血液瘤中表现出了优异的治疗效果，但在实体瘤中的进展稍显滞后，主要面临的障碍包括CAR-T 细胞生产、缺乏肿瘤特异性抗原、CAR-T 细胞对肿瘤浸润的效率不高，免疫抑制性肿瘤微环境(TME)，与治疗相关的毒性和抗原逃逸等问题。与CAR-T 疗法相比，CAR-NK 在以下几个方面的优势，使其更适合应用于实体瘤治疗领域：

1 NK细胞的天然特性和广泛来源，更适合用于通用型细胞疗法开发。CAR-T 疗法一般使用自体T细胞，但由于患者在进行CAR-T 疗法前已接受了大量的治疗，导致外周血中T细胞数量较低且同质性差，往往不能采集足够的自体T细胞用于CAR-T 生产。而NK细胞来源广泛，如人自体外周血或脐带血、NK92 细胞系、CD34+ 造血祖细胞（HPCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）等，且NK细胞不受MHC限制，同种异体排异风险较低，因此CAR-NK 细胞生产不需要自体NK 细胞，更适合用于开发“现货型”产品，实现规模化制备和成本降低；

2 NK 细胞具有先天的抗肿瘤能力，可通过CAR相关和CAR非相关途径杀死癌细胞；

3 安全性更高。CAR-NK 不会引发IL-6 的大量分泌，产生细胞因子释放综合症（Cytokine Release Syndrome, CRS）的可能性很低，且异体CAR-NK 细胞也不会引起移植物抗宿主病（Graft versus Host Disease, GvHD）。

图5. CAR-T、CAR-NK和CAR-M 等细胞疗法的比较

Source: CAR race to cancer immunotherapy: from CAR T, CAR NK to CAR macrophage therapy

CAR-NK 疗法的挑战及优化策略

虽然CAR-NK 疗法初步临床试验展示了其良好的治疗效果、优异的细胞毒性、安全性和有效性，但在体内持久性、免疫抑制、抗原丢失、肿瘤归巢等方面的挑战仍需克服。为了使CAR-NK 疗法成为更安全、有效和“现货”的肿瘤免疫疗法，可从CAR 结构和NK 细胞改造两种策略上进行优化，达到增强CAR-NK 细胞效力的目的：

1 改进CAR结构设计以实现最佳的NK细胞激活和细胞毒性：如在传统CAR 的基础上，使用NK 细胞自身的激活性受体（2B4、NKG2D、DNAM-1等）及其下游接头蛋白（DAP10、DAP12等）等元件代替T细胞原件以构成NK 细胞特异性CAR，可大幅提升其信号转导、细胞增殖能力、细胞激活能力和细胞杀伤能力；

2 NK 细胞改造：通过使NK细胞表达特定的肿瘤特异趋化因子受体（如CCR7、CXCR3等），提升CAR-NK 细胞对实体瘤的靶向性、归巢和浸润能力；通过基因编辑技术将阻碍NK细胞效应发挥的抑制性受体（如NKG2A、PD-1、LAG-3等）进行阻断或敲除，解除其免疫抑制状态，克服NK细胞在肿瘤免疫抑制环境中受到抑制后耗竭，突破实体瘤免疫抑制和免疫逃逸；共表达细胞激活因子（如IL-2、IL-15），促进NK细胞激活和增殖。

药明生基细胞疗法 CTDMO 平台

药明生基细胞疗法 CTDMO 平台可提供自体/异体 CAR-T、TCR-T、CAR-NK、TIL、MIL、MSC 等各类细胞疗法服务，现有美国（宾夕法尼亚州费城LI1、LI2、CC3 共 3 个独立的厂房，共计 37000+ 平方米，拥有 30 多个 GMP 车间）和中国生产基地，拥有封闭式自动化的生产工艺、国际标准的生产设施、灵活的产能布局以及全球统一的质量体系，满足客户从临床前到商业化期间不同阶段的研发和生产需求，符合中国、美国和欧洲等不同地区法规要求。

药明生基持续加强细胞及基因疗法CTDMO 服务平台建设，截至 2023 年第三季度，为总计68 个项目提供工艺开发、检测与生产服务。已助力客户完成一个将成为世界首个创新肿瘤淋巴细胞疗法（TIL）项目的FDA上市许可申请（BLA），并且美国费城设施顺利通过FDA药品上市批准前检查（PLI）。公司已助力客户完成一个CAR-T细胞治疗的慢病毒载体（LVV）项目的BLA，成为中国首家通过国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（CFDI） LVV注册现场核查的CGT CDMO，目前该产品已于2023年 11月8日获国家药品监督管理局（NMPA）新药上市申请（NDA）批准。另外，公司完成一项生产重磅商业化 CAR-T 产品的技术转让，正在进行工艺验证，预计将在2024年上半年申报FDA。2023年6月，公司与一家大客户签订一项商业化CAR-T产品的LVV生产订单，预计将在2024年上半年开始生产。

如您有合作需求，请联系：

+86（021）3718 1888

info_ATU@wuxiapptec.com